■三大突破性成果

“学校提倡科研队伍面向学术前沿。要做到这一点，在我看来关键是在结合实践工作的基础上，准确把握热点问题，才能做出原创性的工作。”

——宋尔卫

一、调控乳腺癌干细胞转移的“生力军”：microRNA

本世纪初，人类基因组草图绘制完成，癌症的研究开始进入基因组学阶段。诱发癌症的关键基因被确认，这就从分子层面上，揭露了癌变的发生机制。

大量临床数据显示，导致乳腺癌患者死亡的主要原因是肿瘤发生远处转移而非乳腺癌本身。因此，要提高乳腺癌的治疗效果，最重要的，是掌握其发生转移的调控机制，并设法阻断其转移途径。

肿瘤干细胞：肿瘤细胞中的“种子”

千禧年伊始，研究者发现在恶性肿瘤中存在这样一群能够自我无限增殖的肿瘤细胞，由于其具有干细胞的特性，因而被命名为肿瘤干细胞。肿瘤干细胞是导致恶性肿瘤的转移、复发和具有耐药性的主要原因。

非编码RNA：基因组里的“垃圾堆”

microRNAs在最初并不是一种被人们所看好的物质，因其不能编码蛋白质而被认为是“垃圾RNA”。直到近年来，科学家发现非编码RNA的突变和表达异常与许多疾病的发生和治疗密切相关。

肿瘤干细胞和microRNA都是世界医学领域的热点话题，而宋尔卫教授及其团队是最先将对两者的研究结合起来的。在实验的过程中，他们惊喜地发现了一个名为“let-7”的microRNA可直接对乳腺肿瘤干细胞的更新、分化和转移进行调控！随后，宋教授的团队乘胜追击，发现了一批可以在肿瘤检测和靶向干预中作为标记物和节点分子的microRNA，为乳腺癌治疗新机制奠定了基础。

二、肿瘤微环境：解答百年难题的“种子土壤学说”

传统乳腺癌治疗的手段都集中在对肿瘤细胞本身的打击上，例如放、化疗疗法，这些治疗方式尽管在抑制肿瘤生长方面效果显著，但都未能从根本上解决肿瘤转移问题。

巨噬细胞：与癌细胞“狼狈为奸”的免疫细胞

肿瘤细胞好比“种子”，在其周围的胞外基质及间质细胞共同构成的微环境好比“土壤”，在“土壤”中最广泛遍布的炎症免疫细胞就是巨噬细胞。在实验过程中，宋尔卫教授及其团队发现，本应作为“守护卫士”的巨噬细胞通过分泌一种趋化因子CCL18诱导“种子”发生变化，反而强化了肿瘤细胞的侵蚀和转移能力。

“种子土壤学说”，即肿瘤细胞“种子”的生长，需要合适的肿瘤微环境的“土壤”。而恶性肿瘤的“种子”是否会反过来影响其生长的“土壤”，形成促进肿瘤转移的恶性循环呢？

瞄准“叛徒”CCL18及其“接头人”PITPNM3蛋白

宋尔卫教授及其团队通过分离鉴定，证实CCL18的功能性受体是PITPNM3蛋白，它们是治疗乳腺癌的潜在靶点，拮抗其作用可以显著抑制动物模型中乳腺癌转移。同时，除了土壤中的物质会增强种子的力量，种子也会反过来“污染”土壤，而这个反向的过程同样需要CCL18来连接，因此将它作为标记物，可应用于临床预测乳腺癌患者的早期转移和预后，这为乳腺癌转移机制的深入探索和治疗新靶标的发现提供了新思路。

三、RNA干扰的治疗潜能：“魔法般的子弹”

自2001年RNA干扰现象发现后，科学界对于这种新兴技术能否应用于人体治疗尚存疑惑。他们认为RNAi干扰技术只能应用于植物等体外细胞或者低级昆虫上。

全球首次在整体动物疾病模型中成功应用RNA干扰

2003年，宋尔卫教授与哈佛大学合作，首次成功地应用siRNA（小分子干扰RNA）ZAI 保护小鼠爆发性肝炎的模型中。3月，宋尔卫以第一作者身份，在英国《自然·医学》杂志上发表据此整理成的论文。这使各国科学家看到了该技术应用于人类疾病的曙光，也因此被《科学》杂志评为2003年度“全球十大科技进展”之四。

片段抗体融合蛋白+RNA干扰药物=癌细胞“巡航导弹”

随后，宋尔卫教授花费了两年时间组装起“巡航导弹”，首次在动物体内靶向肿瘤细胞导入siRNA并获得成功。这个成果被《自然》等世界顶级期刊报道，《自然生物科技》杂志更将这项技术誉为“魔法般的子弹”并选为封面故事。而这项技术的科学意义更在于，它为siRNA的临床应用奠定了基础。

■ 科研团队的理念与文化

一、理念维先，草创尤艰

在非编码RNA的研究领域，宋尔卫教授及其团队的实力足以与同领域最优秀的国际科研团队媲美。2015年11月份，宋教授应美国的Cell（《细胞》期刊）邀请主办“功能性RNA”细胞研讨会，这次高端学术会议是继前年协和医科大学主办“肿瘤生物特征”细胞研讨会之后第二次在中国举办的细胞研讨会。

他们大概很难想象，在17年前，这个团队刚刚组建起来的时候，拥有的只是一个不到十平方米的实验室，医院的乳腺专科开设还不到一年，研究中心里只有仅仅四张病床。

2007年，在宋尔卫教授的指导下，科研团队里的于风燕博士在临床实践中发现化疗科提高实体肿瘤CSC比例，并在《细胞》杂志上发表论著，成为乳腺肿瘤中心基础研究的重要里程碑事件。回想起当年攻读博士时的生活条件，已是研究员的于风燕不禁笑着摇头：“那时，每当有公交车经过，我的床板都会震得发颤，宿舍的卫生条件也差，门都是破破烂烂的。”白天临床工作，晚上在实验室奋斗，每天不是做实验到深夜，就是查阅文献到深夜，甚至通宵达旦。然而，就是这些求知若渴的岁月给了这位年轻的科研工作者极大的快乐。

草创之难并不只体现在物质条件上。1995年，刚硕士毕业的宋尔卫和苏逢锡教授率先在孙逸仙纪念医院开展乳腺癌术前化疗，尽管这种治疗手段在欧美国家已经开展，但在国内尚未被外科学术界所普遍接受。

宋尔卫和苏逢锡顶着压力开展工作，而让他们没有预料到的是，当时的一些临床发现，十几年后会凝结成团队项目的主要成果之一。术前化疗一般分为四个疗程，他们注意到，前两个疗程后病人的肿瘤会缩小，可是四个疗程过后却没有变化。而后两个疗程没有起作用的原因，就是前面所提到的肿瘤干细胞的耐药性及预后复发。

采访时，宋教授对团队建设过程中所遇到的种种困难都置之一笑：“好的科学家就应该利用现有的条件因地制宜。一开始我们的实验室是很小，但我们可以依托医院的实验室，也可以借助公共医疗平台的设施。最初人力不足，生物学方面的学生很缺乏，可我们也能充分调动医学生中科研能力的佼佼者。”在他看来，只要有足够的理念、热情、灵性和发展空间，一时的困难都算不上什么。

二、似《西游记》般的魅力团队

“这个项目的成功不仅是我们几个的功劳，大团队的作用才是主要的。”这次获得国家自然科学二等奖的团队核心成员姚和瑞教授反复重申了集体贡献的意义，他打了一个十分有趣的比方：“我们这个团队就像《西游记》一样，各种各样的角色都有，成功的原因有很多，比如唐僧的信念坚定，孙悟空的武艺高强，还有猪八戒那样的能活跃团队气氛，也有像沙僧、白龙马那样的默默苦干。”

“我们的团队文化很了不起，在我待过的所有科研队伍里，这是最有魅力的一个团队。”乳腺整形外科的饶南燕副教授感叹道：“领导量才而用，真正做到把每个人都放在了最合适的位置上。”她是广东省乳腺整形方面的青年专家，擅长前哨淋巴结活检术、乳腺癌的保乳手术，技术达到与国际接轨的水平，这种临床技能型的人才也能在宋尔卫教授的科研团队里发挥独特的力量。

让每个人都有发展空间

“给人以发展的空间，才能把人才留下来。”宋尔卫教授认为发展空间是保持团队凝聚力最关键的一点。“这一方面是要保持课题的前沿性，引起大家的兴趣，因为优秀团队的影响力是会辐射到每个人身上的。另一方面是，你要保护每一位成员的切身利益，与大家分享努力的成果。”从小爱好文学的宋教授随口举了一个楚汉之争的例子：“像刘邦，在实力上不比项羽强吧？他为什么能据有天下，就是因为他愿意与天下同利。”

既是压力，也有动力

宋尔卫教授十分重视对团队成员个人综合素质的锻炼，他不但每周亲自主持例会，更举办年终总结大会，督促实验室的全体成员定期汇报自己课题的研究进展，从而培养了学生深入思考、善于归纳的能力。

团队成员里，龚畅副教授的博士导师正是宋尔卫。“宋教授知识渊博，思维敏捷，看问题切中肯綮，有些问题我都走进死胡同里了，他的一句指点，往往能让我产生柳暗花明的感觉。”谈到宋教授的勤奋和坚持，龚畅笑着摆摆手，迭声连称自愧不如，“每周开例会的时候，有时我们年轻人都忍不住打瞌睡，他却还是很耐心地倾听并提出问题。”对于龚畅而言，向这样出色的研究者学习并合作研究，“既是压力，也有动力”。

心胸有多大，天地就有多大

“很多团队产生内耗，成员对职称评比先后不满，但我们的团队从不会这样。”苏逢锡教授谈到这点表示非常赞赏。他对宋尔卫教授一直非常欣赏，二十年前，还是研究生的宋尔卫到原中山二院普外科实习，曾跟苏教授学习，并且一起进行手术。有几次，苏教授甚至让宋尔卫主刀，自己当助手。“苏教授是很有心胸的一个人，感谢他当年在临床上给我的一片天地。”宋教授含笑回忆道。2004年，宋教授正在哈佛访问期间，苏教授偶尔在《中山大学报》上看到颜光美副校长在科技大会上提到了宋尔卫的名字，他立即以二院的名义向校长递送了宋教授的材料，表示这是不可多得的人才，即将回国。

“后来学校立刻给他申报了‘国家杰出青年科学基金’的项目，可是基金委认为他在国内还只是普通主治医师，职称不够。”苏逢锡教授饶有趣味地谈起了当年的事情，“听说黄达人校长很不服气，还跑到基金委楼下大喊：等我明天就给他评一个职称！后来，黄校长果然行使了特批权，将宋教授破格聘为研究员。这是他担任校长八年来唯一一次行使特批权。学校领导如此尊重人才，当真十分难得。”

三、临床特色转化为科研优势

针对外界有人认为孙逸仙纪念医院的学科建设缺乏特色的问题，宋尔卫教授说：“其实我们医院的医疗队伍藏龙卧虎，临床经验丰富的医生比比皆是。他们都身怀绝技，各自都有浓厚的医疗特色，在老百姓心目中都是一等一的名医。只是在打造专科的时候，没有把自身的临床特色转化为团队和学科的优势。因此，我们以后一个很重要的努力方向，是帮助我们医院的队伍把特色转化为优势，打造特色的团队、平台、专科、院区和研究型医院。”

作为团队中的主力分子，也是乳腺肿瘤医学部的骨干医生，龚畅副教授举了一个生动的例子。管腔型乳腺癌是乳腺癌分子分型中发病率最高的一种类型，这种类型的患者预后较好，然而大概五年后会有15%到30%的转移率。凭借临床工作者的敏锐度，他们注意到了这种情况，因而提出问题：如何才能提前预测是否会发病？经过几年的基础科学研究，他们在去年的时候终于解开了这个谜，并着手将临床实践所发现的基因收集到风险预测模型之中——“最终的目的是让治疗更加精准，对陷于高复发风险的患者给予相应有力的治疗手段，让低复发风险的患者免于不必要的治疗措施。”

“临床重视诊断，科学重视背后运作的机制，一个是‘是什么’，一个是‘为什么’，一个强调个体化，一个强调普遍性，两者在思维上有差异，然而并非不可沟通。”提到科学思维，宋尔卫教授特别提到了如何凝练一个有意义的问题的方法：“科学问题的层次不一，我们要考虑三个方面：第一，如何突出创新性；第二，如何才算有影响力，能否带动一个领域向前发展；第三，是否具有临床意义。”

团队成员每周都要召开实验室会议，一开始的时候，由于硬件设施的缺乏，他们连开会的地方都没有。只能晚上的时候问护士借条钥匙，一帮人挤在门诊医生的办公室开会。“我们会带领学生大量地阅读国内外医学文献，然后在大家临床手术的间隙进行分析讨论。”

宋尔卫教授总结从临床到科研再到临床的路径：“从临床中获得第一手材料，通过科学的思维凝结成有价值的问题，组织实验进行研究，解决以后便可以重新应用到临床工作中。”

■ 未来乳腺肿瘤治疗的医学图景

一、多学科碰撞出灵感火花

宋尔卫教授领导的团队在科研工作中，有一个显著的特点是善于资源整合。在目前肿瘤研究大数据的背景下，加强多学科交叉融合及临床转化研究将是未来肿瘤研究取得突破性进展的关键所在。

建立检测风险模型

通过与中大数学系的合作，宋尔卫团队通过采用统计及数学建模的方法，建立了一套拥有十个microRNA的检测风险模型，试图通过这样一个试剂盒来检测乳腺癌病人出现复发转移的风险，目的是让治疗更加准确，预判病人未来是否要做更多的辅助治疗，以预防过度治疗。

研制纳米新载体

为了将成果运用在临床治疗中，宋尔卫团队与其它科研机构合作，研制了靶向肿瘤细胞导入siRNA的纳米胶束载体系统，为预测乳腺癌转移和治疗效果提供了新的标志物，为乳腺癌治疗提供了新的靶点。团队成员姚燕丹就是从事靶点治疗转化应用载体的构建工作。纳米药物载送体系类似于传统的肿瘤干细胞靶向药物，可以将药物高效输送到肿瘤干细胞并高度富集，从而更有效杀死肿瘤干细胞，增强化疗药物治疗效果。

与生命科学院通力合作

早在11年前，从哈佛大学归国的宋尔卫已经开始和生科院的屈良鹄教授合作进行RNA的研究。宋教授回忆道：“屈教授是资深RNA专家，积累了很多经验，国内的圈子对他非常认可。在他的带领下，我们个人都往自己的方向发展。庄诗美教授研究肝癌和非编码RNA的关系，我是研究乳腺癌和非编码RNA的关系。”两者的研究路线在科研与临床上各有侧重，共同推进了肿瘤医疗的发展，也都先后获得了国家自然科学二等奖的殊荣。较频繁的跨学科交流促进了彼此思维火花的碰撞，获得丰富的创新灵感。在孙逸仙纪念医院的招生计划中，也有与生科院联合招收的硕士生和博士生。

二、瞄准未来：精准医疗的新时代

乳腺肿瘤医学部苏士成博士表示，承接获得自然科学二等奖的基础，团队未来的科研工作重心是肿瘤微环境、正常与肿瘤干细胞的发生机制和特性、非编码RNA与表观遗传等的研究。

“防、诊、治三者得紧密结合，在恶性肿瘤问题上，治病不如防病。”姚燕丹研究员提出，随着癌症的进展，患者的生存率曲线就像是陡峭的悬崖一样下落，而早期诊断和预防无疑是降低癌症死亡率最光明的前景。他表示，团队正在进行专利申请，希望相关研究结果能更广泛地被临床使用。

2015年初，美国总统奥巴马提出了“精准医疗计划”，随后的3月份，中国科技部举办了首届“国家精准医疗战略专家会议”，启动了中国版的“精准医疗计划”。宋尔卫教授表示，对乳腺癌的精准治疗的研究方向，是立足于国家重大战略需求，并符合社会发展与经济效益的双重需要的。

作为以临床为优势的科研队伍，宋尔卫教授团队的青年成员一致表示：“在临床方面，我们的方向就是精准医疗。”与传统医疗相比，精准医疗更重视“病”的深度特征和“药”的高度精准性；是在对人、病、药深度认识基础上，形成的高水平医疗技术。利用检测风险模型从而达到让患者增加疗效、降低风险、减轻损伤的目的。研究成果目前仍需要进一步的研究成果支撑和实践，组织多中心随机对照的前瞻性研究，才能真正应用于对乳腺肿瘤的精准治疗中。